На сегодняшний день деятельность производственных аптек в части изготовления лекарственных препаратов и внутриаптечной фасовки зарегистрированных лекарственных препаратов рассматривается в качестве приоритетной социальной задачи Российской Федерации, в связи с необходимостью решения задач, направленных на обеспечение стратегической независимости государства от внешних и внутренних вызовов, а также угроз, широкого внедрения методов персонализированной фармакотерапии, возможностей в сфере оптимизации затрат системы здравоохранения.

Цель. Провести исторический анализ и всесторонний обзор текущего состояния нормативного правового регулирования российского фармацевтического рынка в области изготовления лекарственных препаратов, а также разработать предложения по совершенствованию регуляторного поля.

Материалы и методы. В работе использованы методологические инструменты: эмпирические, теоретические, количественные. В частности, проведён анализ широкого перечня релевантных источников информации и получены сведения из нормативных правовых документов, регулирующих деятельность производственных аптек на территории Российской Федерации. В данном исследовании авторами применён метод библиометрического анализа.

Результаты. В статье представлены основные элементы российского законодательства в сфере обращения лекарственных средств с целью всестороннего понимания классификации и определения роли экстемпоральных лекарственных препаратов в российской системе здравоохранения. Последовательно изложен историко-технический анализ развития регуляторной практики. Рассматриваются ключевые вопросы организации фармацевтического дела в области изготовления и отпуска лекарственных препаратов на территории Российской Федерации, а также представлены актуальные задачи, которые предстоит решить при совершенствовании регуляторного поля.

Заключение. Проведённый обзор позволяет уточнить дальнейшие действия по совершенствованию федерального законодательства и подзаконных нормативных правовых актов в сфере обращения лекарственных препаратов, изготавливаемых аптечными организациями. В работе представлены рекомендации, которые могут поспособствовать развитию деятельности производственных аптек в субъектах Российской Федерации.

Цель. Анализ актуальных тенденций зарубежной практики в области разработки и регистрации лекарственных препаратов.

Материалы и методы. При поиске материала для написания обзорной статьи использовали реферативные базы данных PubMed, Google Scholar и e-library.ru. Поиск осуществляли по публикациям за период с 2008 по 2023 год, с использованием следующих ключевых слов: «new drug approval», «NDA», «drug authorization», «approval package», «breakthrough medicine».

Результаты. Открытие и разработка лекарственных средств являются одними из наиболее важных научных направлений в здравоохранении. Разработка нового препарата – очень сложный, дорогой и длительный процесс. Как снизить затраты и ускорить открытие новых лекарств? Этот вопрос является особенно актуальным на сегодняшний день. Для оптимизации процесса поиска активных соединений используются виртуальный и высокопроизводительный скрининг, машинное обучение, искусственный интеллект, криоэлектронная микроскопия, а также перепрофилирование существующих лекарственных средств. В то же время продолжается поиск оригинальных молекул для разработки на их основе инновационных препаратов. В данной статье представлен обзор лекарственных средств, одобренных в 2022 году Food and Drug Administration (FDA), для лечения различных патологий.

Заключение. Разработка лекарств представляет собой сложный и ресурсоемкий процесс, при котором лишь небольшая часть кандидатов доходит до клинических испытаний. Дизайн лекарств развивается вместе с потребностями общества, и в этом обзоре освещаются некоторые из препаратов, одобренных FDA в 2022 году. Ожидается, что технологические достижения ускорят разработку лекарств, потенциально сокращая время их выхода на рынок. Биотехнология, включая клеточную терапию, имеет большие перспективы, а достижения в области генетического картирования и технологий чипов повысят доступность персонализированной фармакологии.

Цель. Оценить нейропротекторные свойства ГАМК и её структурных аналогов на старых животных после продолжительной гипергликемии (7 мес).

Материалы и методы. Сахарный диабет моделировали на белых аутбредных крысах-самцах в возрасте 12 мес посредством введения комбинации стрептозотоцина (65 мг/кг) и никотинамида (230 мг/кг). Через 6 мес для исследования были отобраны животные с уровнем постпрандиальной гликемии между 11 и 18 ммоль/л. После формирования групп, в течение 1 мес животные соответственно получали ГАМК и ГАМК-ергические соединения (композиция МФБА и ФПС), контрольная группа получала физиологический раствор. После лечения был выполнен пероральный тест на толерантность к глюкозе и комплекс поведенческих тестов, направленных на изучение сенсорно-моторных (Открытое поле, Адгезивный тест, Ротарод) и когнитивных функций (Распознавание нового объекта и Водный лабиринт Морриса), а также проведена оценка функционального состояния эндотелия. Далее был произведен забор образцов крови и тканей головного мозга (ГМ) для биохимического и иммуноферментного (уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в сыворотке и уровень белка Клото, BDNF, Nrf2, NF-κB и малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах ГМ), а также для морфологического анализа изменений нейронов СА1 и СА3 зон гиппокампа и соматосенсорной коры.

Результаты. ГАМК и композиции с её производными оказали выраженное нейропротекторное действие у старых животных с продолжительной гипергликемией. Гипогликемическое действие исследуемых композиций сопровождалось повышением продукции ГПП-1. У животных с СД после 6 нед введения исследуемых веществ регистрировали более высокие показатели сенсорно-моторных и когнитивных функций и меньшие структурные повреждения сенсорно-моторной коры и гиппокампа головного мозга. Эти эффекты могут быть обусловлены более высоким уровнем белка Клото, Nrf2 и BDNF, а также более низким уровнем NF-κB, что может лежать в основе подавления окислительного стресса, снижения МДА и воспаления (TNF-α).

Заключение. ГАМК и её композиции у старых животных (19 мес) после 6 нед введения значительно улучшали сенсорно-моторные и когнитивные функции, уменьшали негативные структурные изменения в гиппокампе и соматосенсорный коре ГМ.

Ремдесивир является препаратом, широко используемым для этиотропной терапии COVID-19. Согласно данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии ремдесивиром достигает 66%, при этом наиболее частой из них является повышение показателей печеночных проб.

Цель. Изучение влияния клинико-демографических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы. В исследование было включено 100 госпитализированных пациентов, получавших лечение препаратом редмесивир. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=32), у которой на фоне терапии ремдесивиром развилось повышение уровня печеночных трансаминаз; группа 2 (контроль, n=68), у которых не было выявлено развития упомянутой нежелательной реакции. Пациентам обеих групп было проведено фармакогенетическое исследование, а также  был проведен ретроспективный анализ историй болезни. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром.

Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица с высоким индексом массы тела (30,7±4,2 кг/м² в группе 1 против 27,3±5,5 кг/м² в группе 2, p=0,003), имеющие сахарный диабет в анамнезе (отношение шансов (ОШ)=2,647, 95% доверительный интервал (ДИ)=1,092–6,414, χ²=4,785, p=0,029), более высокий уровень ферритина в крови (724,03±432,27 и 553,19±358,48 мг/моль соответственно, p=0,040), получавшие терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ОШ=5,440, 95% ДИ=2,160–13,699, χ²=14,027, p=0,000), статинами (ОШ=3,148, 95% ДИ=1,307–7,581, χ²=6,795, p=0,009), а также являющиеся гетерозиготой по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 (ОШ=3,961, 95% ДИ=1,343–11,686, χ²=6,772, p=0,009).

Заключение. Высокий индекс массы тела, сахарный диабет в анамнезе, высокий уровень ферритина в крови, сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и статинами, а также носительство генотипа AG по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром. В связи с этим, необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии ремдесивиром, проводить более тщательный мониторинг клинических и лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

Цель. Определение продуктов биотрансформации нового селективного ингибитора карбоангидразы II – 4-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-бензолсульфонамида.

Материалы и методы. Исследование проводили на 3 крысах-самцах породы Wistar и 3 кроликах породы Советская шиншилла. Суспензию препарата вводили внутрибрюшинным способом крысам в дозировке 20 мг/кг, кроликам – в дозировке 1,6 мг/кг. Образцы крови животных отбирали до введения и через 1, 2, 4 и 24 ч после. У крыс также выполняли забор мочи до введения и в промежутки 0–4, 4–8 и 8–24 ч после. Идентификацию метаболитов в крови, моче и плазме осуществляли с помощью метода ВЭЖХ-МС/МС. Для хроматографического разделения использовали колонку Poroshell 120EC-C18 (50×3,0 мм, 2,7 мкм) с предколонкой Zorbax Eclipse Plus C18 (12,5×2,1 мм, 5,0 мкм). Предполагаемые метаболиты синтезировали, подтверждали их структуру методом ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Полученные вещества сопоставляли с идентифицированными в биологических жидкостях веществами по времени удерживания, основным MRM-переходам и масс-спектрам.

Результаты. При анализе проб плазмы, крови и мочи обнаружен N-гидроксиметаболит, образовавшийся путём присоединения атома кислорода к молекуле препарата. Хроматографические пики данного соединения были идентифицированы на MRM-переходах 255→159, 255→117, 255→89 m/z на 7,2 мин анализа. Были синтезированы N-оксид 4-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-бензолсульфонамида и N-гидрокси-4-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-бензолсульфонамид, которые потенциально могли быть получены в процессе биотрансформации. В ходе подтверждающих ВЭЖХ-МС/МС-испытаний по совпадению времён удерживания, соотношения площадей пиков на основных MRM-переходах и масс-спектров установлено, что идентифицированный метаболит – N-гидроксипроизводное препарата. Хроматографические пики N-оксида, обнаруженные при анализе модельных смесей стандартного образца на MRM-переходах 255→175, 255→133, 255→89 m/z при времени удерживания 5,43 мин, отсутствовали в образцах животных.

Заключение. Изучаемый препарат метаболизируется с образованием единственного метаболита N-гидрокси-4-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-бензолсульфонамида. Данное соединение обнаружено в свежеотобранных пробах биологических жидкостей обоих видов животных. Структура метаболита подтверждена методом ВЭЖХ-МС/МС путём сравнения с синтезированным стандартным образцом.

Лираглутид является одним из аналогов инкретинового гормона человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и в настоящее время является приоритетным средством для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа (в моно- и комбинированной терапии), ожирение и избыточная масса тела при наличии хотя бы одного сопутствующего заболевания.

Цель. Оценить биоэквивалентность и сопоставимость профиля безопасности и переносимости лекарственного препарата Энлигрия® (лираглутид 6 мг/мл, ООО «Промомед РУС», Россия) и лекарственного препарата Саксенда® (лираглутид 6 мг/мл, Ново Нордиск А/С, Дания) при однократном применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование по оценке фармакокинетических параметров, безопасности, переносимости и иммуногенности. В исследование были включены 26 здоровых добровольцев, из них в популяцию для оценки биоэквивалентности вошли все 26 участников. Оно включало 2 периода, в каждом из которых добровольцы получали либо исследуемый препарат (лираглутид в дозе 0,6 мг), либо референтный препарат (лираглутид в дозе 0,6 мг) однократно. Отмывочный период между каждым из приемов составлял 7 сут. Отбор образцов плазмы крови для определения концентрации лираглутида производили в диапазоне от 0 до 72 ч в каждом из периодов исследования. Концентрацию лираглутида определяли с помощью предварительно валидированного метода иммуноферментного анализа (ИФА). Количественное определение антител к лираглутиду в образцах сыворотки крови проводили с помощью фотометра для микропланшетов с использованием готовых предварительно валидированных производителем ИФА-наборов. Вывод об эквивалентности сравниваемых препаратов делали по отношению параметров C_max, AUC_0→t и AUC_0→∞ исследуемого лекарственного препарата по отношению к референтному.

Результаты. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой. Полученные 90%-ные доверительные интервалы для отношения значений C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞ исследуемого российского и референтного препарата составили 87,18–110,46, 84,40–104,11 и 86,69–103,22% соответственно, что удовлетворяло критериям оценки биоэквивалентности. Переносимость препаратов у добровольцев была отмечена как хорошая. Частота нежелательных явлений была сопоставима для исследуемого и референтного препаратов. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления. По результатам анализа иммуногенности у добровольцев не были выявлены антитела к лираглутиду российского производства в сыворотке крови, что свидетельствовало об отсутствии иммуногенности препарата.

Заключение. В ходе проведенного исследования была подтверждена фармакокинетическая эквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Был продемонстрирован высокий профиль безопасности и отсутствие иммуногенности у российского препарата Энлигрия® (лираглутид 6 мг/мл, ООО «Промомед РУС», Россия) в сравнении с зарубежным препаратом Саксенда® (лираглутид 6 мг/мл, Ново Нордиск А/С, Дания).