СОВРЕМЕННЫЕ ОНКОПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Несмотря на развитие биотерапии, химиотерапия остается одним из основных методов лечения онкологических больных. В настоящее время существуют более 100 противоопухолевых лекарственных субстанций, однако ежегодно в клиническую практику входят новые лекарственные средства и апробируются различные терапевтические режимы, что расширяет возможности терапии и улучшает результаты лечения. Поэтому адекватное использование современной химиотерапии требует постоянного обновления информации о противоопухолевых препаратах и методах их использования. Пероральное применение лекарственных средств является самым естественным и удобным способом введения лекарств в организм человека. Перорально вводят около 75% препаратов, обладающих способностью всасываться в желудочно-кишечном тракте в течение 1–3 ч после приема. Пероральные лекарственные формы (ЛФ) наиболее распространены благодаря относительной простоте их производства, удобству пользования, точности дозирования и высокой стабильности. Поэтому фармацевтические компании чаще воспроизводят дженерики в виде таблеток и капсул для приема внутрь. Однако большинство лекарственных веществ (ЛВ) разрушаются под действием среды ЖКТ, что делает невозможным использование перорального пути введения. В данном обзоре литературы охарактеризованы основные группы противоопухолевых препаратов, которые эффективны при приеме внутрь. Цель исследования заключается в обобщении информации об основных группах противоопухолевых препаратов, используемых для внутреннего применения. Материалы и методы. Объектом исследования являлись известные противоопухолевые препараты, разрешенные для приема внутрь. Исследование проводилось с использованием поисково-информационных (eLibrary, PubMed, CyberLeninka, ResearchGate) и библиотечных баз данных, а также в Государственном реестре лекарственных средств. Результаты и обсуждение. Анализируя арсенал цитотоксических препаратов, следует отметить, что противоопухолевые субстанции характеризуются высокой химической лабильностью, они фоточувствительны, термолабильны, гигроскопичны и гидролитически неустойчивы. Эти свойства осложняют как получение воспроизводимого терапевтического эффекта при приеме внутрь, так и технологические процессы при выпуске ЛФ. Кроме того, противоопухолевые препараты обладают мутагенным, тератогенным, сенсибилизирующим и аллергизирующим действием. Заключение. Отсутствие достаточной избирательности противоопухолевого действия цитотоксических препаратов и небольшая широта фармакологического действия требуют использования ЛФ, обеспечивающих контроль доставки ЛВ в организм, в том числе точность дозировки и стандартную биодоступность. Очень важную роль в доставке ЛВ к месту поражения играет ЛФ. Учитывая высокую токсичность противоопухолевых препаратов, для избежания местнотканевых реакций при приеме внутрь, обязательно создаются капсулы и таблетки, покрытые оболочкой.

1. Широкова И., Сидорова И. Фарминновации – опыт BigPharmaи российские инициативы. Режим доступа: http://www.remedium.ru/state/detail.php?ID=69472 (дата обращения: 05.07.2018).

2. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В., Ланцова А.В., Оборотова Н.А. Особенности создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для парентерального применения // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2015. – Т. 2, №11. – С. 96–110.

3. Фармакокинетика. Часть II: всасывание, распределение, выведение. URL: http://www.remedium.ru/doctor/detail.php?ID=16886 (дата обращения 05.07.2018).

4. Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical technologies for enhancing oral bioavailability of pooly soluble drugs // J. of Bioequivalentce Bioavailability. – 2010. – Т. 2, №2. – С. 28–36. doi:10.4172/jbb.1000027

5. Vidal 2015. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России / под. ред. Е. Толмачева. М.: Изд. «Видаль Рус», 2015. С. 1480.

6. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Санарова Е.В., Ланцова А.В., Оборотова Н.А. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ // Российский биотерапевтический журнал. – 2014. – Т. 13, № 3. С. 101–108.

7. Kerns E.H., Di Li. Solubility in Drug Like Properties: Concept, Structure, Design and Methods to Toxicity Optimization / E.H. Kerns, Li Di. USA: Academic Press; 2008. С. 55–85.

8. Vemula V.R., Lagishetty V., Lingala S. Solubility enhancement techniques // Int. J. of Pharmaceutical Sciences Review and Research. – 2010. – Т. 5, №1. – С. 41–51.

9. Kumar A., Sahoo S.K., Padhee K., Kochar P.P.S., Sathapathy A., Pathak N. Review on: Solubility enhancement techniques for hydrophobic drugs // Pharmacie Globale. – 2011. – Т. 3, №3. – С. 1–7.

10. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С. Биофармацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств по их растворимости, метаболизму и элиминации (BDDCS) // Биомедицина. – 2011. – №2. С. 50–57.

11. Sharma D., Soni V., Kumar S., Gupta G.D. Solubility enhancement-eminent role in poorly soluble drugs // Research J. of Pharmacy and Technology. – 2009. – Т. 2, №2. – С. 220–224.

12. Oborotova N.A., Sanarova E.V. Role of New Pharmaceutical Technologies in Enhancing the Selectivity of Antitumor Drugs // Russian Journal of General Chemistry. – 2013. – Т. 83, № 12. – С. 2541–47. DOI: 10.1134/S1070363213120529.

13. Gulyakin I.D., Oborotova N.A., Pechennikov V.M. Solubilization of Hydrophobic Antitumor Drugs (Review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2014. – Т. 48, № 3. – С. 209–13. DOI: 10.1007/s11094-014-1078–7.

14. Злокачественные новообразования в России в 2016 году(заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2018.

15. Рынок препаратов для лечения онкологических заболеваний. Режим доступа: http://www.remedium.ru/state/detail.php?ID=41110 (дата обращения 08.09.2017 г.).

16. Фармакологическая группа – Алкилирующие средства. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_268.htm (дата обращения 08.09.2017).

17. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015. 688 с.

18. Алкилирующие агенты. URL: http://www.bionco.ru/drugs/alkil/ (дата обращения 08.09.2017).

19. Ларионов Л.Ф. Сложные алкилирующие метаболиты как новый класс противоопухолевых соединений // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1961. № 2. – С. 3.

20. Bergel F., Stock J.A. Cyto-active amino-acid and peptide derivatives, part I: substituted phenylalanines // J. Chem. Soc. – 1954. – Т. 76. – С. 2409–17.

21. Ларионов Л.Ф., Хохлов А.С., Шкодинская Е.Н., Васина О.С. О противоопухолевой активности п-ди(2-хлорэтил)аминофенилаланина (сарколизина) // Бюллетень экспериментальной биологии. – 1955. – №1. – С. 48.

22. Смирнова Л.И., Оборотова Н.А., Шпрах З.С. Сарколизинлио для внутривенного примения // Вестник РОНЦ РАМН. – 2001. – №4. – С. 22–27.

23. Alberts D.S., Chang S.Y., Chen H-SG. Oral melphalan kinetics // Clin. Pharmacol. Ther. – 1979. – Т. 26, №6. – С. 737–45.

24. Bosanquet A.G., Gilby E.D. Pharmacokinetics of oral and intravenous melfalan during routine treatment of multiple myeloma // Eur.J.Canc.Clin.Oncol. – 1982. – Т. 18. – С. 355–62.

25. Смирнова Л.И., Оборотова Н.А., Зимакова Н.И. Доклиническое и клиническое исследования нового противоопухолевого препарата – таблетки цифетрилина // Российский онкологический журнал. – 2001. №5. – С.46–48.

26. Arzamastsev A.P., Valova N.V., Oborotova N.A. Increasing Bioaccessibility of a Poorly Soluble Antitumor Drug Ciphelin // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2001. – Т. 35, №8. – С.458–460.

27. Барышникова М.А., Орлова О.Л., Полозкова А.П., Голубева И.С., Яворская Н.П., Оборотова Н.А., Смирнова Л.И., Партолина С.А. Разработка лекарственной формы амирона в виде таблеток // Российский биотерапевтический журнал. – 2006. – Т.5, №4. – С. 89–93.

28. Chikineva N.A.,Yavorskaya N.P., Golubeva I.S., Smirnova L.I., Oborotova N.A., Baryshnikov A.Yu. Study of the Antitumor Activity of the New Chloroethylamine Derivative Amiron and Related Compounds // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2001. – Т. 35, №9. – С. 471–73.

29. Kotova E.A., Polozkova A.P., Denisova T.V., Krasnyuk I.I., Oborotova N.A. Optimization of the composition and production technology of cifelin stealth liposomes // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2011. – Т. 45, №12. С. 746–749. DOI: 10.1007/s11094-012-0716-1.

30. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. Противоопухолевые препараты, производные нитрозоалкилмочевины, применяемые для лечения новообразований различного генеза // Биофармацевтический журнал. – 2014. – Т. 6, №5. – С. 38–51.

31. Lantsova A., Kotova E.A., Sanarova K., Oborotova N., Baryshnikov A., Orlova O. Biopharmaceutical study of nanostructured formulation of the anticancer drug derivative of nitrosoalkylurea lysomustine // J.DRUG DEL. SCI. TECH. – 2012. – Т. 22, №6. – С. 469–472. DOI: 10.1016/S1773-2247(12)50082-1.

32. Стуков А.Н., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Лапитова Д.Х., Варшинина С.Ф. Изучение комбинированного действия гемцитабина и ломустина у мышей с лимфосаркомой Лио-1 // Вопросы онкологии. – 2011. – Т. 57, №2. – С. 221–224.

33. Tanis J.B., Mason S.L., Maddox T.W., Blackwood L., Amores-Fuster I., Harper A., Finotello R. Evaluation of a multi-agents chemotherapy protocol combining lomustine, procarbazine, prednisolone (LPP) for the treatment of relapsed canine non-Hodgkin high-grade lymphomas // Veterinary and comparative oncology. – 2018. – Т. 16, №3. – С. 361–369. DOI: 10.1111/vco.12387.

34. Вышковский Г.Л. Антиметаболиты. Описание фармакологической группы // Регистр лекарственных средств России. М.: РЛС-МЕДИА; 2007. 224 с.

35. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигнала и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. – 2011. – Т. 10, №4. – С.81–88.

36. Онкология: национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова., М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1072 с.

37. Xu Y. and Her Ch. Inhibition of Topoisomerase (DNA) I (TOP1): DNA Damage Repair and Anticancer Therapy // Biomolecules. – 2015. – Т. 5, №3. – С. 1652–1670. DOI: 10.3390/biom5031652.

38. Иванова Д.Н., Абдуллин Ш.М. Сравнение противоопухолевых средств растительного происхождения и противоопухолевых антибиотиков // Материалы VIII Международной студенческой электронной научной конференции «Студенческий научный форум». Режим доступа: https://www.scienceforum.ru/2017/2593/33239. (дата обращения 29.08.2018).

39. Стуков А.Н., Гермашанович М.Л., Бланк М.А. и др. Противоопухолевые лекарственные средства / под ред. М.Л. Гершановича, М.А. Бланка. СпПб.: NIRA; 2011.

40. Основные аспекты фармакотерапии злокачественных новообразований. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/articles_446.htm. (дата обращения 12.05.2018).

41. Барышников А.Ю. Биотерапия злокачественных образований. В кн. Экспериментальная онкология на рубеже веков / под ред. М.И. Давыдова и А.Ю.Барышникова. М., 2003. С. 547–549.

42. Переводчикова Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний // – Клиническая онкогематология. – 2009. – Т. 2, №4. – С. 367–373.

43. Pikman Y. Targeted therapy for fusion-driven high-risk acute leukemia / Y. Pikman, K. Stegmaier // Blood. – 2018. – Т. 132, №12. – С. 1241–1247. DOI: 10.1182/blood-2018-04-784157.

44. Helleday T., Petermann E., Lundin C., Hodgson B., Sharma R.A. DNA repair pathways as targets for cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2008. Т.8. С.193–204. PMID: 18256616, DOI: 10.1038/nrc2342.

45. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation // Cell. – 2011. – Т. 144. С. 646–674. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

46. Shtil A.A. Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms as targets for prevention of emergence of multidrug resistance in human cancer cells (invited review) // Current Drug Targets. – 2001. №2. С. 57–77.

47. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: факторы роста, ангиогенеза, апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. – 2011. – Т. 10, №3. – С. 25–30.

48. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей // Онкопедиатрия. – 2017. – Т. 4, №1. – С. 49–55. DOI: 10.15690/onco.v4i1.1684.

49. Барышникова М.А., Кособокова Е.Н., Косоруков В.С. Неоантигены в иммунотерапии опухолей // Российский биотерапевтический журнал. – 2018. – Т. 17, №2. – С.6–14.

50. Осипова Т.В., Бухман В.М. Биомаркеры трансляционной медицины // Российский биотерапевтический журнал. – 2018. – Т. 17, №1. – С. 6–13. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-6-13.