АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИМЕЮЩЕГО В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ПРОСТРАНСТВЕННО ЗАТРУДНЕННЫЙ ФЕНОЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ

Цель – изучение антитромбогенных свойств соединения РУ-1144 с ранее выявленной выраженной антиагрегантной и антиоксидантной активностью, на модели артериального тромбоза сонной артерии крыс, индуцированного хлоридом железа (III), в сравнении с известными антиагрегантными препаратами – ацетилсалициловой кислотой и клопи-
догрелом, а также антиоксидантным препаратом – этилметилгидроксипиридина сукцинат.
Материалы и методы. Антитромботическая активность соединения РУ-1144 была изучена на модели артериального тромбоза сонной артерии крыс, вызванного аппликацией 50% хлорида железа (III) и модели Global Thrombosis Test (по Горогу). Оценку данного вида активности производили по удлинению времени образования тромба. Исследования влияния соединения РУ-1144 на параметр времени кровотечения проводили на мышах. В качестве препаратов сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и ЭМГПС.
Результаты. Выявленное на модели артериального тромбоза, индуцированного аппликацией хлорида железа (III), антитромботическое действие субстанции РУ-1144, превосходило таковое как у ацетилсалициловой кислоты, так и у клопидогрела в 3,5 раза, и в 2,9 раза – у ЭМГПС. На модели Global Thrombosis Test (тест Горога) in vitro соединение РУ-1144 снижало тромбогенный потенциал крови в равной степени с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом. При оценивании «времени кровотечения» вещество РУ-1144 пролонгировало кровотечение в среднем в 2 раза менее выражено чем АСК и клопидогрел.
Заключение. Проведенные исследования продемонстрировали у соединения РУ-1144 выраженную антитромботическую активность, превышающую таковую у ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и ЭМГПС, при этом способность удлинять время кровотечения была достоверно ниже, чем у препаратов сравнения.

1. Papapanagiotou A., Siasos G., Gargalionis A., Papavassiliou A.G. et al. The Role of Platelets in Cardiovascular Disease: Molecular Mechanisms // Curr Pharm Des. – 2016. – V.22, №29. – P.4493-4505. doi: 10.2174/1381612822666160607064118

2. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., et al. Heart disease and stroke statistics (a report from the American Heart Association) // Circulation. – 2016. – №133. – P.38–60. doi: 10.1161/CIR.0000000000000485

3. Reed G.W., Rossi J.E., Cannon C.P. Acute myocardial infarction in women//Lancet. – 2017. – V.14, №389. – P.197-210. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00267-1.

4. Grove E.L., Würtz M., Thomas M.R., Kristensen S.D. Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes// Expert. Opin. Pharmacother. – 2015. – V.16, №14. – P.2133-2147. doi: 10.1517/14656566.2015.1079619.

5. Shaturnyĭ V.I., Shakhidzhanov S.S., Sveshnikova A.N., Panteleev M.A. Activators, receptors and signal transduction pathways of blood platelets. Biomed Khim. – 2014. – V.60, №2. – P.182-200. doi: 10.18097/pbmc20146002182

6. Ambrosio D., Tritto I., GoIino P. Reactive oxygen metabolites and arterial thrombosis. Cardiovascular Research. – 1998. – V.34. – P.4445-4524. doi: 10.1016/s0008-6363(97)00101-6

7. Aboonabia A., Singh I. The effectiveness of antioxidant therapy in aspirin resistance, diabetes population for prevention of thrombosis // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2016. V.83. – Р.277–282. doi: 10.1016/j.biopha.2016.06.044

8. Чещевик В.Т., Жерносеков Д.Д. Тромбоцитарная агрегация. Механизм участия адгезивных молекул и митохондрий // Вестник Полесского государственного университета. – 2017. – №2. – С.51-61

9. Roka-Moya Y.M. et al. Novel aspects of platelet aggregation // Biopolym. cell. - 2014. - Vol. 30, № 1. - P. 10-15. doi: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000874

10. Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Волов Н.А., Ильина Е.Е., и др. Оценка влияния миокардиальных цитопротекторов на процессы перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией до и после хирургической реваскуляризации миокарда // Российский кардиологический журнал.-2005.- №3 (53). – С.41-46

11. Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Сиротенко В.С., Гайдукова К.А., Морковник А.С., Анисимова В.А., Диваева Л.Н., Кузьменко Т.А. Антитромботическая активность нового производного диазепинобензимидазола соединения ДАБ-15 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2016 – Т. 162, № 11.- С.585-588.

12. Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Косолапов В.А., Анисимова В.А. Антитромбогенная активность антиоксидантных соединений // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2013.- Т.155, № 6.- С.740-742.

13. Kosolapov V.A., Spasov A.A., Аnisimova V.А., Zhukovskaya O.N. Condensed Benzimidazoles Are a Novel Scaffold for Antioxidant Agents’ Search and Development // Antioxidants.- 2019.- P.245-253. doi: 10.5772/intechopen.82817

14. Spasov A.A., Nedogoda V.V., Konan K., Kucheryavenko A.F. Mechanism of reduction of platelet sensitivity to medicines in response to low-energy laser radiation of blood // Hematology and transfusiology.- 2001. – Т. 46, № 2. С.36-39.

15. Макаров В.А., Спасов А.А., Плотников М.Б., Белозерская Г.Г., Васильева Т.М. и др. Методические рекомендации по изучению лекарственных средств, влияющих на гемостаз. В кн: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России. – Москва, 2012. – С.453-479.

16. Житникова Л.М.АСК в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний: клинические рекомендации для практикующих врачей // РМЖ. Кардиология. – 2012. – №14. – C.708-713.

17. Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride //Thromb. Res. – 1990. – №15. – P.269-280.doi: 10.1016/0049-3848(90)90106-m

18. Yamamoto J., Inoue N. et al. Global Thrombosis Test (GTT) can detect major determinants of haemostasis including platelet reactivity, endogenous fibrinolytic and thrombin generating potential // Thrombosis Research. – 2014. – V,133. – P. 919-926. doi: 10.1016/j.thromres.2014.02.018

19. Greene T.K., Schiviz A. et al. Towards a standardization of the murine tail bleeding model//J. Thromb. Haemost. – 2010. – V.8, №12. – P.2820-2822. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04084.x.

20. Haber F., Weiss J. On the catalysis of hydroperoxide // Naturwissenschaften. – 1932. – V.20.-P. 948–950.

21. Freedman J. E. Oxidative Stress and Platelets // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. – 2008. – №28. – P.11–16 doi: 10.1161/ATVBAHA.107.159178. Epub 2008 Jan 3.

22. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine // Redox Biol. – 2015. – №4. – P.180-183. doi: 10.1016/j.redox.2015.01.002

23. Dogne J.M., Hanson J., Leval X. et al. Pharmacological characterization of N-tert-Butyl-N-[2-(4-methylphenylamino)-5-nitrobenzenesulfonyl]urea (BM-5730, a novel Thromboxane A2 receptor antagonist and thromboxane synthase inhibitor in a rat model of arterial thrombosis and its effects on bleeding time // J. of Pharmacol. And Exp. Therap. – 2004. – №309. – P.498-505. doi: 10.1124/jpet.103.063610

24. Buccheri S., Capodanno D., James S., Angiolillo D.J. Bleeding after antiplatelet therapy for the treatment of acute coronary syndromes: a review of the evidence and evolving paradigms // Expert Opin Drug Saf. – 2019. – №25.-P. 1-19. doi: 10.1080/14740338.2019.1680637.

25. Qiu L., Han J.X., See A.A.Q., King N.K.K. Effects of anticoagulant and antiplatelet agents in severe traumatic brain injury in an asian population - A matched case-control study // J Clin Neurosci. – 2019. – P.61-66. doi: 10.1016/j.jocn.2019.08.087.

26. Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Тянь М., Анисимова В.А. Антитромботическая активность соединения РУ-891 // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2013. – Т. 76. – №6. – С.25-26. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2013-76-6-25-26

27. Spronk H. M. H., Padro T., Siland J. E. Atherothrombosis and Thromboembolism: Position Paper from the Second Maastricht Consensus Conference on Thrombosis // Thromb Haemost. – 2018. – V.118, №2. – Р.229–250. DOI: 10.1160/TH17-07-0492

28. Dadjou Y., Safavi S., Javad K. Risks and Benefits of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 12 Months After Coronary Stenting // Medicine (Baltimore). – 2016. – V.95, №22. – P.1-7. DOI: 10.1097/MD.0000000000003663.

29. Шахмарданова С.А., Гулевская О.Н., Селецкая В.В., Зеленская А.В., и др. Антиоксиданты: классификация, фармакотерапевтические свойства, использование в практической медицине// Журнал фундаментальной медицины и биологии. – 2016. – № 3. – С.4-12.

30. Bath P.M., May J., Heptinstall S. Clinical utility of remote platelet function measurement using P-selectin: assessment of aspirin, clopidogrel, and prasugrel and bleeding disorders // Platelets.–2018. – №29(5). – P.425-430. doi: 10.1080/09537104.2018.1445839

31. Spasov A.A., Kucheryavenko A.F., Gaidukova K.A., Kosolapov V.A., Zhukovskaya O.N. Antiplatelet activity of new derivatives of benzimidazole containing sterically hindered phenolic group in their structure// Research Results in Pharmacology. – V.6, №1. – P.1-9. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.50373