Разработка новых препаратов для коррекции нейровоспаления вызывает повышенный интерес, поскольку открывает возможности лечения широкого ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, шизофрению, депрессию и др. Каппа-опиоидные агонисты представляют собой перспективный класс соединений, обладающих высоким потенциалом применения при патологических состояниях, сопровождающихся развитием нейровоспаления.

Цель. Резюмировать информацию о текущих стратегиях, используемых для оценки нейротропных противовоспалительных эффектов каппа-опиоидных лигандов у лабораторных животных с индуцированным нейровоспалением.

Материалы и методы. В качестве средств поиска использовались поисковые системы и базы данных Google Scholar, PubMed, ScienceDirect, Scopus, e-Library. Поиск проводился по следующим ключевым словам и словосочетаниям: kappa opioids + neuroinflammation; kappa opioid receptors + neuroinflammation; neuroinflammation models; neuroinflammation models in rat; neuroinflammation models in mice, а также по их русскоязычным аналогам. Были найдены 148 релевантных статей, из которых 122 были включены в настоящий обзор.

Результаты. В настоящем обзоре были рассмотрены различные экспериментальные модели нейровоспаления, индуцированного химическими агентами и бактериальным эндотоксином, а также травматические и генетические модели на мышах и крысах. Кроме того, были критически оценены сильные стороны и ограничения каждой модели для определения наиболее подходящей стратегии исследования взаимосвязей между нейровоспалением и сигнальными путями каппа-опиоидной рецепторной системы.

Заключение. Рассмотрены особенности нейротропной противовоспалительной активности каппа-опиоидных лигандов. В обзоре обсуждаются как экспериментальные модели, в которых изучались эффекты агонистов каппа-опиоидных рецепторов, так и модели, в которых противовоспалительные свойства агонистов каппа-опиоидов еще не изучены.

Современные требования к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) включают не только достижение гликемического контроля, но и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) уступают по эффективности некоторым другим активно развивающимся группам гипогликемических препаратов (ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов ГПП-1), однако представляются актуальными и в настоящее время.

Цель. Проанализировать данные литературы о терапевтическом потенциале и результатах исследований ингибиторов ДПП-4.

Материалы и методы. При поиске материала для написания обзорной статьи использовали реферативные базы PubMed, Google Scholar и e-Library. Поиск осуществлялся по публикациям за период с 2006 по 2022 год, с использованием следующих ключевых слов: ингибиторы ДПП-4; глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1); глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП); ситаглиптин и другие препараты.

Результаты. ДПП-4 принадлежит к семейству сериновых протеаз и участвует в деградации некоторого количества хемокинов и пептидных гормонов, в том числе и инкретинов, секретируемых L- и K-клетками кишечника: ГПП-1 и ГИП, которые регулируют постпрандиальную секрецию инсулина и функцию β-клеток, модулируют тощаковую и постпрандиальную секрецию глюкагона, регулируют пищевое поведение и оказывают множество плейотропных эффектов (иммуномодулирующее, противовоспалительное, антифибротическое действие и др.). Ингибиторы ДПП-4 снижают активность фермента на 70–90%, повышая уровень инкретинов в плазме в 2–4 раза и применяются для лечения СД 2 с 2006 года. Сейчас на рынке разных стран присутствуют 13 ингибиторов ДПП-4, различающихся прежде всего фармакокинетическими параметрами. Они активно используются в комбинированной терапии СД 2, повышая эффективность гликемического контроля без увеличения риска развития гипогликемии. Появляются данные о терапевтическом потенциале ингибиторов ДПП-4 при COVID-19.

Заключение. Пероральная форма, возможность создавать эффективные комбинации с другими гипогликемическими препаратами без увеличения риска гипогликемии, плейотропные эффекты ингибиторов ДПП-4 делают данную группу актуальной и в настоящее время.

С точки зрения рассматриваемых механизмов реализации патогенетических звеньев развития стероид-индуцированного остеопороза особый интерес представляет повышенный риск окислительного стресса в остеобластах, а также развитие эндотелиальной дисфункции сосудов микроциркуляторного русла костной ткани, приводящее к нарушению трофики костной ткани и прогрессированию остеопороза.

Цель. Изучить остеопротекторные эффекты композиции производных 3-оксипиридина на модели стероид-индуцированного остеопороза.

Материалы и методы. Для моделирования патологии остеопороза животным (самцы крыс линии Wistar) внутрибрюшинно в течение 5 недель вводили метилпреднизолон (МП) в дозе 5 мг/кг каждые 5 дней. В качестве неселективного блокатора NO-синтазы в работе использовали L-NAME в дозе 25 мг/кг, внутрибрюшинно. Производные 3-оксипиридина (в дальнейшем по тексту как композиция № 1), вводились в дозе 50 мг/кг перорально. Во всех экспериментальных группах проводилась оценка уровня микроциркуляции и минеральной плотности костной ткани, анализ гистоморфологических и биохимических проб.

Результаты. Результаты показали, что композиция № 1 (50 мг/кг) оказывала остеопротекторное действие, эффективно предотвращала снижение уровня регионарной микроциркуляции в костной ткани и развитие эндотелиальной дисфункции, что позволило увеличить минеральную плотность костей и замедлить истончение костных трабекул. Кроме того, композиция № 1 (50 м/г/кг) снижала выработку активных форм кислорода и увеличивала биодоступность NO.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что изучаемая композиция производных 3-оксипиридина, считается перспективным соединениям для профилактики и лечения стероид-индуцированного остеопороза.

Нирматрелвир представляет собой противовирусный препарат, который в сочетании с ритонавиром является эффективным средством для этиотропной терапии пациентов с COVID-19 легкого и среднетяжелого течения.

Цель. Оценить биоэквивалентность воспроизведенного препарата нирматрелвира Арпаксел в сочетании с ритонавиром и оригинального препарата Паксловид, представляющего собой комбинацию нирматрелвир/ритонавир, при однократном применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное простое перекрестное исследование биоэквивалентности. Оно включало 2 периода, в каждом из которых добровольцы получали либо исследуемый препарат (нирматрелвир в дозе 300 мг) в комбинации с ритонавиром (100 мг), либо референтный препарат (комбинация нирматрелвира 300 мг и ритонавира 100 мг) однократно. Отмывочный период между каждым из приемов составил 7 сут. Отбор образцов плазмы крови для определения концентрации нирматрелвира производили в интервале от 0 до 36 ч в каждом из периодов исследования. Концентрацию нирматрелвира определяли валидированным методом ВЭЖХ-МС/МС с нижним пределом количественного определения 10 нг/мл. Для оценки биоэквивалентности проводили сопоставление 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношения средних геометрических AUC_(0–36) и C_max препаратов с установленными пределами эквивалентности 80,00–125,00%.

Результаты. В исследование были включены 68 здоровых добровольцев, из них в популяцию для оценки биоэквивалентности вошли 67 участников. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой. Доверительный интервал 90% для отношения средних геометрических показателей максимальной концентрации препарата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нуля до последнего отбора крови в пределах 36 ч нирматрелвира составили 87,26–100,83 и 93,27–103,74%, что соответствует критериям оценки биоэквивалентности. Препараты исследования хорошо переносились добровольцами. Частота нежелательных явлений была схожей для исследуемого и референтного препаратов. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления.

Заключение. В результате данного исследования была установлена биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов.

Цель. Оценка эффективности и безопасности применения препарата РНК двуспиральной натриевой соли, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения, в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19 в сравнении с плацебо.

Материал и методы. Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности применения препарата РНК двуспиральной натриевой соли (РАДАМИН^®ВИРО), лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19. Исследование проведено в 10 исследовательских центрах на территории РФ в период с 31.05.2022 г. по 17.01.2023 г. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет, совместно проживающие с лицом с документально подтвержденным диагнозом COVID-19 и не имеющие симптомов, характерных для COVID-19. На этапе рандомизации субъекты распределялись в одну из двух групп: 1 группа (n=400) получала исследуемый препарат РАДАМИН^®ВИРО по 5 мг (1 флакон) внутримышечно однократно; 2 группа (n=400) получала плацебо по 1 флакону внутримышечно однократно. Общая продолжительность исследования для каждого субъекта составляла не более 30 дней.

Результаты. В группе препарата РНК двуспиральной натриевой соли доля субъектов с подтвержденным COVID-19 и наличием как минимум 1 симптома, характерного для COVID-19, к 10-11 сут составила 5,76% (23/399), а в группе плацебо – 11,03% (44/399). Разница в долях между группами исследуемого препарата и плацебо составила 0,0526 (5,26%), 95% доверительный интервал (ДИ) [0,0123; 0,0937]. Более чем у 94% субъектов, которым однократно вводили лекарственный препарат, не наблюдалось заражение COVID-19 с проявлением каких-либо симптомов в течение 11 дней наблюдения. В результате сравнительного анализа было показано, что частота заражения в группе исследуемого препарата была статистически значимо (практически в 2 раза) меньше, чем в группе сравнения, что говорит о высокой эффективности и целесообразности применения препарата РНК двуспиральной натриевой соли в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19.

Заключение. Таким образом, была продемонстрирована эффективность и целесообразность применения исследуемого препарата РНК двуспиральной натриевой соли в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19 вне зависимости от наличия вакцинации не только в медицинских учреждениях (амбулаториях и стационарах), но и у субъектов, осуществляющих уход и/или контактировавших с больными COVID-19, а также в организациях и на предприятиях при возникновении угрозы массового заражения и наличия соответствующего медицинского персонала.

Известно, что производные хиназолин-4(3Н)-она обладают широким спектром фармакологических свойств, среди которых наиболее значимым является выраженное влияние на центральную нервную систему. В связи с этим нами выполнено молекулярное конструирование биологически активных соединений, обладающих анальгезирующей активностью за счет образования лиганд-рецепторных комплексов с ноцицептивными и дофаминовыми рецепторами.

Цель. Молекулярное конструирование и последующий целенаправленный синтез 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она, обладающих анальгезирующей активностью, а также создание математической модели с целью выявления значимых молекулярных дескрипторов.

Материалы и методы. Молекулярное конструирование проводилось с помощью логико-структурного подхода посредством программы PASS с выявлением биологической активности прогнозируемых структур, а также расчетом энергии лиганд-рецепторного взаимодействия. Синтез 2-фенилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она осуществляли взаимодействием 2-аминобензамида с ароматическими альдегидами в полифосфорной кислоте при нагревании, а 2-бензилпроизводных – сплавлением амидов антраниловой и гомовератровой кислот с последующим сульфированием серной кислотой. Анальгезирующую активность синтезированных соединений изучали на моделях ноцицептивных реакций, вызванных химическими стимулами (формалиновый тест и «уксусные корчи»).

Результаты. Молекулярное конструирование позволило выявить перспективные структуры в ряду производных хиназолин-4(3Н)-она, влияющие на ноцицептивные и дофаминовые рецепторы и обладающие анальгезирующей активностью. Осуществлена модификация синтеза 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она с целью повышения выхода целевых продуктов посредством более простого и экономически выгодного способа. Прогнозируемые соединения синтезированы циклоконденсацией амида антраниловой кислоты с ароматическими альдегидами или с амидом гомовератровой кислоты. Из результатов первичных фармакологических исследований следует, что синтезированные вещества перспективны с точки зрения создания на их основе обезболивающих средств. Выявлена взаимосвязь структура-активность между молекулярными дескрипторами, в значительной степени отвечающими за анальгезирующую активность, и результатами биологических тестов.

Заключение. Использование компьютерного моделирования позволило выявить аминокислотные остатки, участвующие в образовании лиганд-рецепторного комплекса с ноцицептивным рецептором и построить математическую модель, позволяющую объяснить обезболивающую активность 2-фенил- и 2-бензилпроизводных хиназолин-4(3Н)-она. Предлагаются модифицированные методики синтеза целевых соединений. Полученные коэффициенты аппроксимации между теоретическими значениями и данными фармакологического эксперимента позволяют констатировать достаточную достоверность проведенных исследований.